Introduction.
La maladie d’Alzheimer est un problème de biologie cellulaire et rien ne nous empêche à priori de trouver une solution.
Les échecs de nos traitements peuvent être attribués à l’absence de recherche fondamentale approfondie sur la biologie cellulaire et à la prise en compte tardive de la maladie.
Nous savons que l’accumulation de la protéine « béta-amyloïde » est constamment présente dans la maladie mais nous ne savons pas précisément comment elle est produite et sa présence n’est pas spécifique de la maladie.
Ces voies de recherche concernent : les dysfonctionnements de l’élimination de protéines anormales, les dégâts causés par l’inflammation cérébrale et les perturbations dans la transmission des signaux électriques entre neurones.
Comprendre pourquoi les protéines sont mal éliminées ?
Les lésions microscopiques observées dans le cerveau de patients décédés sont des amas de protéines malformées et non éliminées (dépôts amyloïdes ou peptide beta amyloïdes entre les cellules*). Cette donnée est connue depuis le début du XX° siècle.
*Amas de dégénérescence neuro- fibrillaire accumulés dans les neurones : protéines «TAU » (tubulin associated unit)
Nous ne savons toujours pas pourquoi les cellules ne parviennent pas à éliminer ces amas de protéinés anormales, alors que les mécanismes d’élimination de telles protéines sont anciens et très efficaces habituellement : Il apparaît clairement que les protéines TAU déjouent ces systèmes de détection.
Système d’élimination
1- Système UbPr (ubiquitine –protéasome) : Pour les protéines de petite taille et filiforme: la protéine anormale est insérée dans une structure moléculaire en forme de tonneau (protéasome) ou elle est découpée en acides aminées réutilisables. (à l’intérieure du pore les enzymes décomposent les protéines).
2- L’autophagie : pour des protéines plus volumineuses la destruction est intra cellulaire par la formation d’une vésicule englobant la protéine à l’aide d’un lysosome.
Dans la maladie d’Alzheimer les cellules nerveuses ne parviennent plus à éliminer les amas amyloïdes et les protéines TAU qui vont finir par endommager gravement les cellules nerveuses.
Formation des protéines « TAU ».
Les modifications des protéines TAU ne se font pas brutalement, mais elles subissent des mutations qui les prédisposent à un mauvais « repliement ».Elles s’agrègent ensuite en structures de plus en plus volumineuses et organisées.
Nous ne savons pas à quel moment la détection de la protéine anormale peut se faire. Nous ne savons pas comment la protéine TAU s’extrait de la cellule et se déplace dans l’espace intercellulaire ou les cellules voisines les absorbent. Nous ne savons pas non plus si l’échange des protéines TAU entre les cellules est un mécanisme normal ou si les protéines TAU anormales sont éliminées ainsi.
Dans la maladie d’Alzheimer une partie des protéines TAU située en dehors des cellules présentent un « repliement » anormal et cette anomalie est transmise aux cellules voisines qui se « contaminent de proche en proche ».
Pour arrêter le processus une proposition est de profiter de la position extra cellulaire des ces protéines pour les intercepter par des anticorps spécifiques. Une autre approche consiste à connaître les mécanismes d’exfiltration de la protéine et les récepteurs qui permettent aux cellules voisines de « capter » cette protéine.
Identifier comment ces protéines sont modifiées ?
Un progrès a été fait lorsqu’on a pu obtenir une image de cette protéine TAU anormale. Cette image montre des milliers de protéines alignées par paire et verrouillées dans une configuration « type C ».L’idée est de concevoir de petites molécules capables de s’insérer dans les interstices de ces protéines pour les détruire. Une autre piste est de déterminer le passage de la forme liquide à la forme rigide : « transition de phase ».Cette compréhension des changement de phase est importante car elle explique qu’un groupe de protéines puisse se « déplacer groupées » (sans faire les frais d’une membrane enveloppante) grâce à des interactions physiques faibles.
Dans le cas de la protéine TAU la concentration peut être telle qu’elles s’agrègent en un enchevêtrement.
La capacité de « transformation de phase » de ces protéines leur confère un « désordre intrinsèque »qui leur permet d’accéder à de multiples formes dont certaines sont si faibles en énergie qu’elles en deviennent rigides.
On peut observer ce phénomène dans des « organites cellulaires sans membrane » les « granules de stress (protéines) » ou les granules d’ARN messager (intermédiaire entre ADN et protéines).Au delà d’une certaine concentration les granules changent de la phase liquide vers un état solide. Ce qui les rend difficile à éliminer risquant d’aggraver les lésions cérébrales.
Cerner l’influence des gènes.
Les recherches dans le génome montrent des formes familiales dramatiques de la maladie chez des patients jeunes (<65 ans).Le plus souvent la maladie apparaît après 65 ans et la aussi on observe des variations génétiques fréquemment retrouvées dans la maladie. Le gène APOE est actuellement incriminé dans la fréquence de la maladie.
Une donné apparaît nécessaire aujourd’hui : la donnée ethnique car les registres portent essentiellement sur les sujets caucasiens. C’est dans le domaine de cellules micro-gliales que les segments d’ADN impliqués sont les plus intéressants. (Ce qui semble logique car ces cellules éliminent les molécules toxiques qui détériorent les neurones.)
L’Alzheimer serait une maladie de l’élimination de molécules toxiques.
Le « genre » est un paramètre important car les femmes sont plus fréquemment atteintes par la maladie. Chaque « variant génétique » observé dans la maladie contribue, de façon limitée, aux différences cliniques interindividuelles. Reste à connaître les mécanismes d’action de ces variantes.
Le problème de L’inflammation.
La détection de dépôts amyloïdes dans le cerveau entraine une réponse inflammatoire aspécifique (cytokine) cette réponse vient des cellules micro-gliales. Mais elle est aspécifique (absence d’élaboration d’anticorps spécifiques aux dépôts amyloïdes dans le cerveau).Cette réponse inflammatoire va interagir avec des cellules saines aggravant la maladie.
On a montré expérimentalement (souris) que le renouvellement accéléré des cellules micro gliale améliorait la maladie.
Par ailleurs le vieillissement provoque une majoration de l’inflammation à bas bruit dans l’ensemble de l’organisme. Ce système immunitaire variable individuellement est aussi dépendant de l’âge et des rencontres bactériennes (micro-biote, environnement).
Cela, qui nous conduit à envisager des « immuno-types » (profils immunitaires variables selon les individus dans la même idée que les groupe sanguins) qui influencent l’évolution de la maladie.
Il s’agirait donc, dans ce domaine, de modifier les réponses immunitaires pour ne conserver que celles qui sont adaptées.
Décrypter les déconnections électriques.
Les information dans le cerveau sont transmises sous formes de charges électriques et de neurotransmetteurs : molécules traversant les synapses (interconnections entre neurones).
Les avancées dans ce domaine font intervenir l’opto-génétique (capacité des neurones à réagir à un signal lumineux).Cette technique permet de tracer le (souvenir) sous la forme d’un « engrame » :c’est à dire une population de neurone qui encode le souvenir. On a montré que cette population de neurone est activable par un signale lumineux.
On a montré que les cellules micro-gliales jouent un rôle dans l’oubli de l’ « engrame ». Les cellules micro-gliales ont pour fonction d’éliminer les synapses superflues dans le cerveau en développement et de réguler la dynamique des connections entre neurones le long de la vie. Ainsi dans l’hippocampe (zone de mémoire) l’élimination de synapses permet de conserver le souvenir.
La protéine TAU s’accumule davantage dans les neurones à glutamate (neurone excitateur) que dans les neurones à GABA (inhibiteur). Les zones du cerveau sont affectées différemment ainsi les régions de la mémoire et du sommeil sont gravement affectées celles de la motricité et sensorialité le sont beaucoup moins. Probablement aussi celle de la mémoire musicale et de l’émotion ressentie.
L’activité neuronale favorise la « dispersion » des protéines TAU hors des neurones. On en revient à un équilibre entre dispersion extra cellulaire et élimination puisque la protéine TAU est « contagieuse » pour les cellules saines.
Egalement les dépôt amyloïdes touchent préférentiellement les zones qui sont actives pendant les périodes de « non stimulation » du cerveau. (Zone de vagabondage du cerveau).
L’alternance veille sommeil intervient également dans la production de protéine TAU. La privation de sommeil entraine une hyper production de la protéine, alors qu’un sommeil profond (qui permet un nettoyage du cerveau par le LCR) améliore l’élimination des protéine TAU.
Malheureusement la durée du sommeil profond diminue avec l’âge d’où la recherche sur les molécules permettant de recouvrer un sommeil profond.
Conclusion
La maladie d’Alzheimer est une maladie biologique, nous devons lui trouver un traitement. Il est même possible que ce traitement existe déjà dans quelques « fioles d’apothicaire ».Un des espoirs est de pouvoir modéliser les effets de la maladie sur les circuits cérébraux et les voies de signalisation cellulaire. Les recherches concernant l’épidémiologie prédictive de la maladie porte l’espoir de dépister les malades en phase infra-clinique, afin de leur appliquer les traitements adaptés.
L’étude INSIGHT (étude française)
L’étude insight, lancée en 2013, a permis une approche épidémiologique prédictive de la maladie d’Alzheimer (avant que n’apparaissent la perte de mémoire) à partir d’éléments biologiques lésionnels et d’éléments cliniques. Le but étant de dépister les malades potentiels pour agir au plus tôt.
Les marqueurs lésionnels de l’étude
-la concentration des protéines Beta –amyloïde et TAU dans le liquide céphalo-rachidien (obtenu par ponction lombaire) est un indice de lésion neurologique.
-une autre technique : TEP-amyloïde permet grâce à un marqueur isotopique d’identifier la présence de Béta-amyloïde ainsi que sa localisation cérébrale. Des traceurs de la protéine TAU commencent à apparaître.
Dans l’étude INSIGHT, on isole des patients (âge moyen : 76 ans), sans atteinte neurologique (318 patients sont recrutés). La pratique du TEP scan identifie la présence de Béta-amyloïde dans 27% des cas au début de l’étude.
Déroulement de l’étude.
Tous les 6 mois, sont pratiqués des tests cognitifs. Tous les ans, on pratique des prélèvements sanguins, un encéphalogramme et une mesure de l’activité motrice. Tous les deux ans on pratique une IRM, un TEP amyloïde, un TEP par émission de positrons.
Les résultats.
Seul 15% des patients qui présentaient des plaques amyloïdes ont progressé vers la maladie. Ce groupe appelé « convertisseurs » présente des critères cliniques stricts (anomalies du comportement, de l’intelligence globale, et de la mémoire en faveur de maladie d’Alzheimer)
Un premier résultat est que les patients Alzheimer avaient tous, au début de l’étude, des lésions amyloïdes. Mais 86% des patients ayant des lésions amyloïdes en début d’étude n’ont pas déclenché la maladie.
Ce qui signifie que la présence de lésions amyloïdes ne suffit pas à déclencher la maladie. L’association fréquente de lésions amyloïdes et de protéines TAU ne suffit pas non plus à déclencher la maladie.
En résumé : les lésions biologiques observées (lésions amyloïdes +protéine TAU) sont un préalable à la maladie sans être déterminants.
Les facteurs additionnels.
L’âge est un facteur de risque.
Les facteurs génétiques : La mutation du gène APOE (codant pour le métabolisme des graisses) est fortement associée à la maladie.
La taille de l’hippocampe (structure sous corticale, siège de la mémoire et de la navigation spatiale) est plus faible chez les patients malades.
Dans cette étude il n’a pas été observé de différence d’évolution en rapport avec le sexe, le niveau culturel, ou cognitive (test MMSE), la fluidité sémantique, le métabolisme du glucose.
En résumé : En début d’étude les patients « convertisseurs » avaient des performances moins bonnes aux tests de mémoire (FCSRT) et un hippocampe plus petit. Les mutations du gène APOE sont d’avantage liées à la formation de lésions amyloïdes qu’au développement de la maladie.
Une étude récente établit un lien entre le volume de l’hippocampe, les performances FCRST, les bio-marqueurs de lésions amyloïdes et, le stade de la maladie Alzheimer.
Le test FCRST
Il permet d’établir le fonctionnement des 3 stades de la mémorisation.
1°L’entrée de l’information dépend de la vigilance et l’attention. (La prise de certains médicaments peut l’influencer)
2°L’information est adressée à l’hippocampe qui autorise la mémorisation dans sa zone active. S’il est endommagé le stockage de l’information peut être défectueux. (maladie d’Alzheimer)
3° La récupération de l’information est sous la dépendance du lobe frontal, or le vieillissement altère cette région.
Le test FCSRT permet de situer le problème dans une de ces trois étapes, car seule la dysfonction de l’hippocampe signe la maladie d’Alzheimer.
Dans l’étude INSIGHT les patients qui ont évolué vers la maladie avaient une petite atteinte de l’hippocampe au départ puis, au fil du temps, le décrochage est apparu nettement, signant l’entrée dans la maladie.
Les facteurs de comorbidité.
Il a été observé dans l’étude des atteintes associées : diabète, artériopathie, dyslipidémie, état inflammatoire. Il faut retenir que si les lésions (protéines amyloïdes et TAU) sont un marqueur essentiel de la maladie, on ne peut pas résumer la maladie à ces marqueurs.
Ce n’est pas parce qu’une personne a des lésions cérébrales de type Alzheimer que cela va l’amener à l’apparition d’une démence durant sa vie ;d’ou l’importance des termes employés :il vaut mieux dire à une personne qu’elle est à risque plutôt qu’elle est atteinte de la maladie.
Mode de vie et hygiène de vie.
On a montré le rôle du niveau culturel : un niveau culturel élevé ne diminue pas le nombre de lésions, mais il contrebalance leurs effets par un réseau synaptique plus important. On observe une prédominance de la maladie dans les pays moins avancés et chez les femmes de plus de 70 ans (génération moins scolarisée) mais également une diminution du nombre des cas dans nos pays.
Le caractère familial.
Les mutations génétiques de la maladie ont un caractère dominant (50% des sujets sont malades si un seul parent est porteur), la maladie apparait tôt et le décès vers 50 ans. Cette étude montre que les lésions apparaissent 15 ans avant l’extériorisation de la maladie ce qui peut faire penser que les médicaments actuels ne sont pas efficaces car ils sont donnés très tard.
Conclusion:
Il faut retenir que si les lésions (protéine amyloïde et TAU) sont un marqueur essentiel de la maladie, on ne peut pas résumer la maladie à ces marqueurs. Les études en cours ne donnent que des résultats parcellaires, mais elles peuvent améliorer leur sensibilité si elles concernent les personnes à risque. L’étude INSIGHT doit être poursuivi pour savoir si tous les porteurs de lésions (amyloïde + TAU) seront atteints plus tardivement que les « convertisseurs ». Il y a donc deux définitions de la maladie : pour la recherche les marqueurs lésionnels (amyloïdes et TAU) car ils permettent une approche rationnel, pour la clinique ce sont les symptômes cognitifs (FCRST) qui sont le plus importants.
